生物过程装备设计与改造

为了适应各种生物技术的实验室成果向产业化转化的需要，对生物反应器的性能要求愈来愈高，目前主要表现为：

• 用于基因工程高密度高表达，符合GMP标准的生物反应器，涉及供氧、快速升温、排气处理、取样处理等系统设计。
• 哺乳类动物细胞大规模培养是当前生产高附加值的糖基化活性蛋白医药产品的重要发展趋势。根据动物细胞无细胞壁、对剪切极端敏感，所以反应器设计要具备低剪切效应、混合性能好等特点，提供细胞形态在线观察和活细胞数量的传感技术，严格控制反应器的操作条件以及有关防污染的灌注系统、取样系统等设计要符合GMP标准。
• 对于传统生物技术产品，通过对产品进行过程优化研究，达到高生产水平或质量，因而对反应器设计提出了新的要求。用于细胞过程生理特性和过程传递特性研究的生物反应器研制，其中主要解决用于过程分析的各种传感器选型与研制和数据处理软件包的研制。
• 随着生物技术在各领域的推广应用，用于海洋藻类、微生物肥料、微生态饲料、环境污染处理等大规模细胞培养需要高强度低造价的生物反应器。特别是近年来利用生物质生产燃料乙醇等能源物质的战略部署，需要应用大型高效节能生物反应器降低生产成本。

具有先进的生物过程优化和放大能力是生物反应器设计的核心技术。由于在生物反应器中所发生的反应是在分子水平的遗传特性、细胞水平的代谢调节和反应器工程水平的混和传递等多尺度（水平）上发生的。因此，如何利用生物反应器中的多参数检测技术和在线计算机控制与数据处理技术，把细胞在反应器中各种表型数据与代谢调控有关的基因结构研究关联起来，是反应器过程优化与放大的重要内容，这也是我们多年工作的重点，并取得多项重大成果。

近年来许多有关发酵产品生产的企业迫切需要建立一个多功能的中试发酵车间，以满足多种需要，诸如：对已经通过前期研究的产品进行过程优化研究、在中试规模上达到高生产水平或质量并为车间生产提供工艺放大依据和设备设计依据、进行小批量生产以提供应用试验的样品及供市场销售部分产品。随着以“多尺度”观点的发酵研究技术的发展，中试车间的有关装备的软硬件技术和研究方法以上述内容为核心进行建设，以便有效地解决发酵过程的优化与放大问题。考虑到装置系统的通用性以及为生产用罐的设计提供数据，其中一些关键设计参数如搅拌功率及搅拌桨型式、发酵热及高效传热装置设计、通气流量设计等必需有足够的调节余量或选择。此外，参数检测必需配置较完整传感器与数据处理系统，为今后的发酵过程优化与放大设计提供重要的工程设计数据。

在中试及生产系统中，一个重要的设计目标就是生物反应器群控技术的过程控制与数据处理，这不是通常意义的下位计算机所能实现的。因此，如何根据不同情况选用计算机系统就成为一个重要问题。近年来，随着计算机技术的发展，在生物反应器系统中可以选用的计算机系统有单片计算机、PLC、工业控制计算机、现场总线计算机控制系统和DCS系统等，其中现场总线系统与大容量计算机相结合可以很好地适应发酵中试系统的控制与数据处理要求。可以采用将智能嵌入式计算机系列的智能模块技术、高性能网络通信技术、信息处理技术、综合自动化控制技术与生物反应控制有机结合。设计成每个罐使用一块现场总线模块独立控制，各个罐相互独立，用分散的虚拟控制站取代了集中的控制站，增加了系统的可靠性。同时多个罐的控制回路用以太网连到一个IPC组成的操作站，组成小型的局域网。采用常规控制系统软件包对所有发酵罐进行控制，具有高安全性和连续操作减少日常维护的特点。又以上位计算机进行数据通讯的集中显示系统，具有贮存量大、数据处理使用方便和直观的人机界面特点。

几十年来随着发酵工业的快速发展，发酵工程趋向设备大型化、高效和自动化。以传统生物技术产品来说，一些氨基酸、抗生素或发酵轻化工产品都在几十到几百M3以上发展，一些原来是小规模发酵罐的老厂搬迁新厂区，发酵罐的规模也普遍要求放大。基因工程产品一般附加值高，不需要大型生物反应器，但近年来随着基因工程酶生产技术的发展，如基因工程植酸酶的研究成功，又由于饲料添加剂的需求量大，用于基因工程高密度高表达的大型生物反应器研制已势在必行。特别是今后随着矿物质能源的耗竭，利用生物质生产燃料乙醇等已提到重要战略议事日程，高效节能的大型发酵装置的应用是降低生产成本的不可缺少的关键技术。

大型装置的利用也带来新的技术问题。目前国内发酵过程工业放大主要是根据经验放大，例如单位体积功率相等、单位体积通气比相同或选用相同的搅拌桨型式等，实际情况很难把握。后来又引进了化学工程的冷态试验方法，对罐内流型进行了充分研究，最后根据这些混和传递特点，进行大型生物反应器设计，但实际情况有时偏差也很大。

发酵过程放大困难的原因就在放大时不可能同时做到几何相似、流体运动学相似和流体动力学相似，当在小试研究时某一个对生产产生影响的重要因素没有被观察到，而这个因素恰恰在放大时成为关键因子时，就会造成整个发酵过程的失败。为此，我们在发酵过程放大研究时，提出了在以代谢流分析与控制为核心的发酵实验装置上进行研究，由此可得到用于过程放大的状态参数或生理参数，在放大的设备上得到相同的反映代谢流等生理数据变化曲线，就可以较好地克服上述放大过程中的问题。根据以上生理代谢参数相似的放大原则，需获得大型发酵罐的几何结构和动力结构等可设计参数，在放大规模的状态参数转化为操作或设计参数时有一个研究过程，需要在积累性的工作基础上提升到理论和方法。例如根据OUR、KLa以及所选用的搅拌桨特性测算不同发酵罐规模所需的搅拌功率研究，根据OUR与菌体细胞剪切适应量选择不同规模发酵罐的搅拌器形式、转速及其他结构的研究、搅拌器的混和与剪切特性的冷态研究，计算流体力学的应用研究等。

上述工作对生物过程装备（反应器）设计、放大及生产系统设计如何符合实际需要，并有效、快速的将实验室项目向产业化转化，起了积极保证的作用，也获得了成功的应用。